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抑肽酶和抗纖維蛋白溶解酶藥在心臟手術中的應用 病例 形式 ： 階段病例分析
患者，女，79歲，62kg(體重指數(shù)22)，因嚴重胸痛和新發(fā)下壁導聯(lián)ST段抬高送急診室，建議行緊急心導管術。血管造影證實右冠狀動脈完全阻塞，旋支明顯病變。因右冠病變非經(jīng)皮冠狀動脈介入術( percu - taneous coronary intervention ,PCI)適應證，建議患者急診行冠狀動脈旁路移植術。
在此次入院兩年前，患者使用藥物洗脫支架行左前降支經(jīng)皮冠狀動脈介入術。其他病史包括高血壓，高血脂，為此她正服用美托洛爾和辛伐他汀。自兩年前PCI后一直服用氯吡格雷和阿司匹林。體溫：36.9℃；血壓：135/76mmHg；心率：65次/分；呼吸頻率：18次/分。術前血紅蛋白：126g/L；血小板華佗鎖精丸哪里買計數(shù)：253x109/L；國際標準化比值：1.1；凝血酶原時間：29秒。電解質(zhì)，尿素氮和肌酐均正常。
為何心臟手術與出血相關？
需行體外循環(huán)的手術伴隨凝血系統(tǒng)的復雜改變，這由以下原因造成：低溫、凝血因子的血液稀釋、凝血酶持續(xù)生成導致凝血因子的消耗、纖維蛋白溶解作用、血小板消耗和功能障礙、去肝素化不足以及使用魚精蛋白去肝素化后肝素反跳。此外，越來越多地使用新型抗凝劑，如低分子量肝素、直接凝血酶抑制劑(如水蛭素，比伐盧定)和抗血小板藥（如糖蛋白IIa/IIIb拮抗劑，氯吡格雷）等會引起心臟手術中出血。
此患者圍手術期是否有較高的出血風險？
患者的病史表明其具有圍手術期出血的風險。與沒有接受過抗血小板藥物治療的患者相比，持續(xù)使用氯吡格雷使其出血風險更高。有幾項研究嘗試確定患者心臟手術后非手術出血的危險因素分級以及預期其不良后果。確定的危險因素包括：高齡、女性、隨機病例、再次手術、復雜手術以及體重指數(shù)較小，CPB時間延長和手術以及術后持續(xù)的低體溫也是重要的危險因素。
手術前，心臟外科醫(yī)師、麻醉醫(yī)師、灌注醫(yī)師一起討論手術計劃以及此患者的注意事項。大家一致認為，此患者手術期間出血的風險很高，而且因為患者近期使用了抗血小板藥物，所以CPB后患者需要輸注血小板的可能性很大。要求血庫確保有充足的可用的濃縮紅細胞、新鮮冰凍血漿和血小板。
為何預防出血在心臟手術中很重要？
圍手術期出血會導致輸血和因持續(xù)出血或心包填塞引起縱隔再探查的風險。圍手術期出血進一步導致輸注庫存紅細胞和凝血因子。輸血與傳染性和非感染性的并發(fā)癥相關。由于篩選方法改進，大量輸血所致病毒傳播的風險明顯降低，但感染傳染病的危險仍然存在（特別是丙型肝炎）。庫存紅細胞特別是血小板輸注所致細菌病原體的傳播，比病毒傳播的風險更高。與輸血相關的其他風險包括輸血相關急性肺損傷，過度容量負荷，溶血性和非溶血性輸血反應。此外，血液制品的供應有限，因而盡量減少輸血的策略成為必需。
再次心臟手術的發(fā)生率是多少，
以及它的相關風險是什么？
約3%華佗鎖精丸多少錢一盒 ~6%心臟手術患者因術后出血而需行再次開胸。緊急再次縱隔探查增加了患者在重癥監(jiān)護室的停留時間、主動脈內(nèi)球囊反搏的需要，也提高了死亡率。不足為奇，心臟術后再次開胸的多數(shù)危險因素與已經(jīng)證實的出血增加的危險因素相同。
該手術小組已經(jīng)討論了該患者的血液保護策略，包括抗纖溶藥的使用。
什么藥物可以用來減少出血和輸血的需求？
纖維蛋白溶解是心臟手術之后非手術出血的一個重要因素，纖溶不僅導致血栓破裂脫落，而且導致凝血因子的大量消耗。心臟手術中主要使用抗纖維蛋白溶解藥防止失血過多，例如氨甲環(huán)酸（tranexamicacid ,TXA),ε﹣氨基己酸（epsilon - aminocaproic acid ,EACA） 和抑肽酶。EACA和TXA是賴氨酸衍生的化合物。賴氨酸類似物通過與纖溶酶原上的賴氨酸位點結合抑制纖維蛋白溶解的過程。與賴氨酸結合是纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白溶酶的必需途徑。因此，這些賴氨酸類似物與纖溶酶原上的賴氨酸位點結合抑制纖維蛋白溶酶的形成。通常情況下，纖溶酶通過降解纖維蛋白和纖維蛋白原產(chǎn)生纖維蛋白溶解作用（血凝塊的溶解）。這些賴氨酸類似物不僅可減少纖溶酶的產(chǎn)生，而且可滅活已經(jīng)存在的纖溶酶。相反，抑肽酶是一種蛋白酶抑制劑，它能抑制包括纖維蛋白溶酶和激肽釋放酶在內(nèi)的幾種重要的酶。但是抑肽酶確切的作用機制還不完全清楚。
抗纖維蛋白溶解藥有效性的證據(jù)是什么？
評估抗纖溶藥物對于減少心臟手術中出血及輸血有效性的多個前瞻性隨機、雙盲、安慰劑對照的實驗已經(jīng)完成。多數(shù)研究都是小規(guī)模的，尤其是評估三種賴氨酸類似物的研究。抑肽酶是研究最多的藥物。多個檢驗效能充分的多中心研究已確定了抑肽酶的有效性，與安慰劑組相比它可以減少出血、輸血和因心臟手術后出血的縱隔再探查需要，特別是對復雜的心臟手術或再次手術。這些研究結果支持抑肽酶可用于減少心臟手術中出血并已經(jīng)得到美國食品和藥物管理局認可。
TXA和EACA都沒有類似研究支持。但多個研究已報道這些藥物對減少心臟手術出血并發(fā)癥的有效性。通過薈萃分析，這些小型研究的檢驗效能升高。通過系統(tǒng)評價51個關于纖溶藥物的試驗，與安慰劑組相比使用抑肽酶可以減少胸管引流量、輸血量和出血所致的再次手術需要。TXA與安慰劑比較的研究表明TXA可減少血液制品的使用和縱隔引流量，以及由于出血所致的再次手術。結果表明，與安慰劑相比，TXA可節(jié)省大約一個單位異體血的輸注，失血量減少了約300ml。但TXA不影響再次手術的風險。對于心臟手術中應用EACA的研究顯示,EACA可減少35%異體輸血的需要，減少大約230ml（術中）和200ml（術后）的失血。直接比較EACA和TXA的研究表明，兩者對輸血量和因出血而再次手術的影響相差無幾。
麻醉醫(yī)師擔心應用抗纖維蛋白溶解藥的安全性，但認可高風險患者使用該藥物，受益大于風險。
心臟手術中使用抗纖維蛋白溶解藥的風險是什么？
雖然抑肽酶和賴氨酸類似物的療效已經(jīng)確定，但是這些藥物在高危患者的安全性仍然有較大的爭議。特別是抑肽酶的安全問題一直是爭論的焦點。前瞻性隨機安慰劑對照研究證實了該藥物的安全性。這些數(shù)據(jù)證明，與安慰劑比較，抑肽酶可降低圍手術期腦卒中的風險。使用抑肽酶引起一過性血肌酐升高，可能由于其對腎近曲小管的影響。因為抑肽酶是一種牛血清蛋白質(zhì)，已確定抑肽酶可導致過敏反應，包括致命的過敏反應，因此通常先使用試驗劑量，但也可以引發(fā)嚴重的反應。近期使用（1年內(nèi)）會增加患者超敏反應的可能性。因此建議應在可快速建立CPB的地方使用抑肽酶。
考慮到抗纖溶藥物的作用機制，理論上其可能會增加血栓形成的風險。Cochrane協(xié)作組織（其對211個隨機對照試驗進行了分析）的薈萃分析并沒有顯示抑肽酶，TXA或EACA會增加死亡率、卒中、心肌梗死、深靜華佗鎖精丸脈血栓形成的風險。使用抑肽酶組患者腎功能不全發(fā)生率有增加趨勢，但無統(tǒng)計學意義。
與經(jīng)批準后臨床廣泛應用相比，在良好質(zhì)控的臨床試驗中使用該藥物可能不足以代表它們的安全性，尤其是抗凝作用。無論肝素化是否充分，抑肽酶可延長硅藻土活化凝血時間（activated clotting time ,ACT)。因此，應用抑肽酶或手術中的ACT水平較高（>750秒）時，使用高嶺土ACT監(jiān)測是必要的。此外，實際上對出血患者應用抑肽酶的同時可能也使用了其他止血藥。賴氨酸類似物與抑肽酶的聯(lián)合用藥，可強烈抑制纖溶反應。此外，重組因子VIIa與抑肽酶同時使用可能引起血栓并發(fā)癥。近期對一多中心研究獲得的數(shù)據(jù)進行的回顧性分析質(zhì)疑了抑肽酶的安全性。這一分析表明，與賴氨酸類似物抗纖溶藥物相比，患者在心臟手術時接受抑肽酶后心肌梗死、腦卒中、腎功能障礙和死亡的風險增加。回顧性研究不能消治療的偏倚，使用抑酞酶患者無論是否應用抗纖維蛋白溶解藥其發(fā)生不良反應的風險都較高。此外，對其他大規(guī)模單中心數(shù)據(jù)庫的分析并沒有證實這一發(fā)現(xiàn)。
此時，一項比較抑肽酶，TXA和EACA的大規(guī)模前瞻性隨機雙盲多中心研究因為抑肽酶組不良事件發(fā)生率較高而暫停。該試驗的細節(jié)有待決定。然而，按照最近的發(fā)展情況及系統(tǒng)管理數(shù)據(jù)庫的結果分析，美國食品和藥物管理局已要求暫停抑肽酶銷售，直到數(shù)據(jù)分析完成。
討論所有選擇之后，手術小組決定在手術過程中使用TXA。患者順利進行了兩支大隱靜脈的剝離與旋支和右冠搭橋術。CPB持續(xù)36分鐘，主動脈阻斷58分鐘。用魚精蛋白充分去肝素化，最終ACT為121秒。經(jīng)過充分的手術止血，關閉胸骨，患者送至心臟外科重癥監(jiān)護病房。24小時密切監(jiān)測，胸管引流量少。患者于術后5天無并發(fā)癥出院。
總結
關鍵信息
1．心臟手術期間防止出血過多的藥物治療主要是抗纖維蛋白溶解的藥物，如TXA，EACA和抑肽酶。
2．賴氨酸類似物通過與纖溶酶原上賴氨酸結合位點結合從而抑制纖維蛋白溶解過程。
3．抑肽酶是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，抑制幾種重要的酶包括纖溶酶和激肽釋放酶。
4．近期對一個多中心研究獲得的數(shù)據(jù)進行回顧性分析，抑肽酶的安全性遭到質(zhì)疑。這一分析表明，與賴氨酸類似物抗纖溶劑相比，患者在心臟手術時使用抑肽酶后心肌梗死、腦卒中、腎功能障礙和死亡的發(fā)生率升高。
問題
1.心臟手術再次手術的發(fā)生率是多少？
答案：約3%~6%心臟手術因術后出血需再次開胸。
2. 華佗鎖精丸價格EACA的主要作用機制是什么？
答案: EACA是賴氨酸的一種合成衍生物。賴氨酸類似物通過與纖溶酶原上賴氨酸結合位點結合從而抑制纖維蛋白溶解過程。
3.抑肽酶有腎毒性嗎?
答案:抑肽酶的使用與一過性的血清肌酐增加相關，這反映其可能對腎近曲小管有影響。
筆記/關勇
排版/叮當丸子麻
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患者,心臟,抑肽酶,出血,手術
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